2025年，分子胶进入新阶段。
在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对CRBN蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，这些化合物基于现有分子胶结构知识进行针对性设计与优化，显著提高了发现高亲和力、高特异性分子胶的概率，提升了对具有明确构效关系靶点的筛选效率。除双轨战略外，多技术融合成为分子胶研发中不可或缺的环节，构建起从“线索发现”到“候选物优化”的完整技术闭环。亲和筛选质谱（ASMS）作为一种无标记筛选技术，通过对比分子在单蛋白与双蛋白环境下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白－蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，在海量化合物中筛选出具有潜在价值的分子胶。高通量筛选（HTS）技术以“一孔一化合物”的自动化运行模式，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，能够快速筛选出具有生物活性的候选分子，极大地提高了筛选效率与准确性，确保只有最具潜力的分子进入后续优化环节。结构生物学则通过解析蛋白-分子胶复合物的三维结构，为分子胶的优化提供关键的结构信息，助力科研人员深入理解分子胶与蛋白之间的相互作用模式，从而有针对性地对分子胶进行结构优化，为分子胶的性能提升提供了重要依据。这些技术的深度融合，标志着分子胶研发进入“多维度协同”的工程化发展阶段。在这一阶段，各项技术相互协作、优势互补，共同推动分子胶从实验室基础研究向临床应用转化，为分子胶药物的研发与应用奠定了坚实的技术基础。03 分子胶让癌症患者6个月生存率达100%在2025年众多分子胶新药研发中，海内外企业均在不同靶点、不同疾病领域取得了突破性进展，其临床数据与作用机制为分子胶疗法的潜力提供了有力证据。在海外，Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子胶明星企业，均在今年取得了积极进展。以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）与Daraxonrasib（RMC-6236）为例。6月，Revolution Medicines宣布，FDA授予靶向RAS(ON）多选择性抑制剂的新药Daraxonrasib（RMC-6236）用于治疗携带KRAS G12突变的经治胰腺癌BTD（突破性药物资格）。该BTD基于Daraxonrasib在PDAC（胰腺导管腺癌）患者中观察到的积极早期临床证据：中位无进展生存期（PFS）达8.8个月（远超传统化疗的3-5个月）；6个月生存率高达100%（对照组仅约60%）；客观缓解率（ORR）36%（部分患者肿瘤明显缩小）；安全性良好，未出现严重不良反应。目前RMC-6236 3期临床研究正在开展中，预计2026年完成入组。Elironrasib（RMC-6291）则是Revolution Medicines研发的RAS（ON）G12C选择性抑制剂，属于非降解型分子胶。10月，Revolution Medicines宣布，elironrasib在既往接受过KRAS（OFF）G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，获得了积极临床数据：客观缓解率（ORR）达42%，疾病控制率（DCR）为79%，中位缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月，12个月总生存率为62%。目前，elironrasib正在探索与免疫疗法（如帕博利珠单抗）、其他靶向药（如SHP2抑制剂）的联合方案，以进一步提升疗效，并同步计划推进至2期、3期临床试验，验证其在一线治疗及更多瘤种中的应用价值。在国内，亦有不少创新药企近期在分子胶领域取得了突破性进展。例如，12月，达歌生物宣布公司全球首个针对first-in-class靶点HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂DEG6498，已于11月25日在中国完成首位临床试验受试者给药。HuR是一种RNA结合蛋白，在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用，此前被业界认为是无法成药的靶点。达歌生物凭借其自主建立的特异性分子胶药物发现平台与创新技术，成功攻克了这一难题。DEG6498是一种强效、口服生物利用度高的分子胶降解剂小分子药物，能诱导E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）与HuR的相互作用，从而促进HuR蛋白的靶向降解。作为全球第一款靶向HuR的分子胶降解剂，DEG6498有望满足多个适应症领域尚未被满足的迫切医疗需求。11月，康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的I期临床试验结果。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN具有高亲和力。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者中，KPG-818与地塞米松联用，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为94%。它通过高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），发挥广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，今年还有劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康等中国药企，均在分子胶领域取得了良好进展。海外内药企不约而同布局分子胶管线，是由于分子胶赛道技术壁垒高，竞争相对较小，且正从肿瘤向更广阔的疾病领域渗透。更重要的是，在分子胶领域，目前仅有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺这三款药物走向了商业化道路。高技术壁垒+市场存在大量空白，为我国初创药企提供了与国际明星药企同台竞技的舞台，也为具备创新能力的国内药企提供了弯道超车的战略窗口。未来，随着临床试验数据不断涌现，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为我国药企在全球市场赢得更多的话语权。04 未来展望：分子胶的下一个十年挑战何在？尽管分子胶在2025年取得了令人瞩目的进展，但在未来的发展道路上，仍面临着诸多严峻的挑战。靶点选择性是分子胶面临的首要挑战之一。在复杂的生物体系中，确保分子胶能够精准地作用于目标靶点，而不与其他非目标蛋白发生不必要的相互作用，是实现安全有效治疗的关键。然而，目前的分子胶技术在靶点选择性方面仍存在一定的局限性，这可能导致脱靶效应的发生，进而引发一系列不良反应。例如，某些分子胶在降解目标蛋白的同时，可能会意外地影响其他正常生理功能相关蛋白的稳定性，对机体造成潜在的损害。脱靶毒性也是一个不容忽视的问题。即使分子胶能够相对准确地靶向目标蛋白，但由于其作用机制涉及诱导蛋白间的相互作用，可能会在细胞内引发一系列连锁反应，导致不可预测的毒性。这种脱靶毒性不仅会限制分子胶药物的剂量和疗效，还可能阻碍其进一步的临床应用。如何在提高分子胶活性的同时，最大限度地降低脱靶毒性，是科研人员亟待解决的难题。耐药机制的研究同样至关重要。随着分子胶药物在临床上的应用逐渐增多，肿瘤细胞等疾病相关细胞可能会逐渐产生耐药性，从而降低分子胶的治疗效果。深入探究分子胶的耐药机制，对于开发有效的应对策略，延长分子胶药物的使用寿命具有重要意义。目前，关于分子胶耐药机制的研究还相对较少，需要进一步加强这方面的探索。针对非CRBN系统的E3连接酶开发也是未来分子胶研究的重点方向之一。目前，大部分分子胶的研发都集中在以CRBN为基础的系统上，这在一定程度上限制了分子胶的应用范围和发展潜力。开发针对其他E3连接酶的分子胶，不仅可以拓宽分子胶的靶点选择，还可能为一些难治性疾病提供新的治疗手段。然而，由于不同E3连接酶的结构和功能差异较大，开发针对非CRBN系统的E3连接酶分子胶面临着巨大的技术挑战。在未来的临床探索中，将分子胶与免疫疗法、靶向疗法联用，实现协同增效是一个极具前景的研究方向。免疫疗法通过激活机体自身的免疫系统来对抗肿瘤等疾病，靶向疗法则能够精准地作用于肿瘤细胞的特定靶点，而分子胶可以通过降解关键蛋白来调节细胞信号通路。三者的联合应用有可能从多个角度对疾病进行攻击，提高治疗效果。例如，在肿瘤治疗中，分子胶可以与免疫检查点抑制剂联合使用，一方面通过降解肿瘤细胞中的免疫抑制蛋白，增强机体的免疫反应；另一方面，免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统，使其更好地识别和攻击肿瘤细胞，从而实现协同治疗的效果。随着人工智能、结构生物学等工具的不断发展和融入，分子胶的理性设计与优化效率有望得到进一步提升。人工智能可以通过对大量数据的分析和学习，预测分子胶与靶点蛋白之间的相互作用，为分子胶的设计提供指导。结构生物学则可以通过解析分子胶与靶点蛋白的三维结构，深入了解其作用机制，从而有针对性地进行优化。这些工具的应用将有助于推动分子胶从“偶然发现”走向“系统研发”，加速分子胶药物的开发进程，为患者带来更多的治疗选择。05 结语2025年，分子胶不再只是实验室里的科学构想，而是逐步成为临床治疗的新选项。从罕见肿瘤到常见突变，从降解到调控，分子胶正在拓展药物作用的维度。其背后，是一体化研发平台、多维筛选技术与跨领域协作的共同推动。未来，随着更多分子胶走向临床后期乃至上市，我们有望见证一批真正改变治疗格局的“胶水药物”诞生。而这，也正是药物创新从“跟随”走向“引领”的关键一步。